Prototype 2 rozhodně není hrou, která by dělala nějaké okolky: hned na úvod provede smrtelně přesný úder na emotivní solar plexus a vrhne hráče do víru komiksově pojaté bitevní vřavy v postapokalyptickém New Yorku. Hlavní hrdina, seržant Joseph Heller, se vydává na stezku pomsty, kterou plánuje vykonat na Alexi Mercerovi, protagonistovi prvního Prototype. "Mohl jsi mít lehkou smrt, ale za tohle budeš trpět," cedí mezi zuby zmutovaný válečník a má k tomu dobré důvody. Alex Mercer ho proměnil v nelidskou zrůdu, šíří městem smrtící virus, zabil Hellerovu ženu, dceru a poslal svého mazlíčka, aby zabil i jej. To už jednomu prostě zvedne mandle...